Từ năm 1917, ông bắt đầu tham gia cộng tác với tờ La Tribune Indigène (Diễn đàn bản xứ) của Nguyễn Phú Khai và Bùi Quang Chiêu. Năm 1919, Bùi Quang Chiêu tập hợp các bạn đồng chí để thành lập Đảng Lập hiến Đông Dương (tiếng Pháp: Parti Constitutionaliste Indochinois), với mục tiêu đấu tranh cho quyền tham chính của dân bản xứ ở Nam Kỳ. Đảng Lập Hiến được đăng ký thành lập năm 1923 ở Pháp nhưng hầu hết các thành viên của nó đều ở Nam Kỳ, tuy không có tổ chức chặt chẽ và phát triển rộng rãi, nhưng cũng có thể xem là có tiếng vang ở Nam Kỳ.

Tờ La Tribune Indigène từ đó trở thành phương tiện phát ngôn của đảng Lập Hiến. Do lập trường đấu tranh cho quyền lợi của dân bản xứ tầng lớp trên, chính quyền thực dân Pháp cách tất cả các khoản tài trợ cho La Tribune Indigène. Năm 1920, tờ L’Echo annamite (Tiếng vọng An Nam) được chính quyền thực dân Pháp cho phép xuất bản và Nguyễn Phan Long được cử làm chủ bút. Tuy nhiên, khuynh hướng của L’Echo annamite dưới ảnh hưởng của Nguyễn Phan Long cũng nhanh chóng chuyển hướng tán thành đảng Lập Hiến.[1]

Năm 1924, ông cùng Nguyễn Tấn Dược soạn ra tài liệu "Khảo cứu về giao ước chuyển nhượng quyền vận tải lúa, gạo, cám và bắp trong thương khẩu Sài Gòn - Chợ Lớn" nhằm phản đối việc chuyển nhượng quyền vận tải lúa, gạo, cám và bắp cho ở thương khẩu Sài Gòn - Chợ Lớn cho nhóm tư bản mà Nguyễn Phan Long gọi là "hội Candelier". Đây là một tài liệu quan trọng đầu tiên trong việc bảo vệ quyền lợi thương mãi của người bản xứ.

Tháng 1 năm 1925, đảng Lập Hiến chính thức tuyên cáo hoạt động và nhanh chóng thu hút được sự chú ý của quần chúng mà cao điểm là cuộc tiếp đón Bùi Quang Chiêu tại Sài Gòn năm 1926. Chính vì vậy, tờ La Tribune Indochinoise (Diễn đàn Đông Dương) ra đời để cổ súy cho chủ nghĩa Pháp-Việt đề huề. Nguyễn Phan Long được cử làm chú bút của tờ báo. Năm 1928, một phiên bản tiếng Việt của tờ La Tribune Indochinoise là tờ Đuốc Nhà Nam ra đời. Nguyễn Phan Long kiêm luôn chức chủ bút của Đuốc Nhà Nam. Thời gian này, ông cũng bắt đầu tham gia hoạt động chính trường, ứng cử và được bầu vào chức Nghị viên Hội đồng Quản hạt Nam Kỳ.

Nổi tiếng với khả năng thông thạo tiếng Pháp và sự hiểu biết về văn học Pháp, Nguyễn Phan Long đã có những đóng góp nhất định cho nền báo chí Việt Nam nói chung và Nam Kỳ đầu thế kỷ 20 nói riêng. Những cuộc bút chiến của Nguyễn Phan Long (tờ Đuốc Nhà Nam) và Phan Khôi (tờ Trung Lập) năm về trách nhiệm của người làm chính trị trước thời cuộc và vận mệnh người dân đã không chỉ thu hút sự quan tâm về phương diện thông tin mà còn là tiêu biểu của sự phát triển về học thuật của báo chí Nam Kỳ. Cuộc bút chiến kết thúc với lời xin lỗi và đề nghị chấm dứt tranh cãi đăng trên Đuốc Nhà Nam cũng được xem như là tiêu biểu của tinh thần khách quan học thuật, không tị hiềm cá nhân của Nguyễn Phan Long.

Ông còn là một nhà văn, với các tác phẩm chính bằng tiếng Pháp của ông là: Cannibale par persuasion, Le Roman de Mademoiselle Lys (Chuyện đời cô Huệ). Thêm vào đó, ông viết một số sách nghiên cứu và giới thiệu về ẩm thực truyền thống.

Về phương diện chính trị, Nguyễn Phan Long cũng có một số đóng góp nhất định. Năm 1927, ông cùng với các chí sĩ Phan Văn Trường, Huỳnh Thúc Kháng, Nguyễn An Ninh, Vũ Đình Dy vận động chính phủ Pháp bãi bỏ điều kiện Pháp tịch cho những học sinh muốn sang Pháp du học. Chính nhờ việc này, số lượng học sinh người Việt sang Pháp du học bắt đầu tăng lên, một số không nhỏ trong số đấy về sau trở thành nòng cốt của lực lượng trí thức đấu tranh giành độc lập cho Việt Nam sau này.